在這個“談癌色變”的年代，不少人聽到癌癥都會覺得很無奈。據統計，我國每天有超過 1 萬人確診癌癥，也就是說，每分鐘就有 7 人確診癌癥。較之十年前，這個數字持續地上漲著。

由于我們有免疫系統的保護，通常我們不會得癌癥。正常的免疫系統能及時清除掉一看就不是好人的“癌細胞”。但有時，癌細胞攜帶像面具一樣的蛋白，這使得免疫系統常常因為分不清敵我，而放過了本應該被殺傷的癌細胞。

NK 細胞

自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）是機體重要的免疫細胞，不僅與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調節有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生，能夠識別靶細胞、殺傷介質。

NK 細胞確切的來源還不十分清楚，一般認為直接從骨髓中衍生，其發育成熟依賴于骨髓的微環境。

• NK細胞殲滅癌細胞的現場

△ 先頭部隊進場，嘗試性攻擊

△ 找到了突破口癌細胞瞬間瓦解，群起而攻之

△ 癌細胞已經毫無抵抗之力，逐漸被消滅

NK 細胞的生物學功能

作為人體抗擊癌癥的第一道防線，NK細胞大多數具有抗腫瘤細胞毒性。NK細胞在防線中的作用主要包括：

• NK 細胞分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等具有細胞毒性的溶解性顆粒，誘導靶細胞凋亡。

• NK 細胞表達 TNF 超家族成員結合相應受體誘導靶細胞凋亡，例如 FAS 結合 FAS 配體，腫瘤壞死因子相關凋亡誘導受體（TRAIL）結合 TRAIL 受體（TRAILR）。

• NK 細胞分泌大量細胞因子（如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10），生長因子（如GM-CSF）和趨化因子（如CCL3、CCL4、CCL5、XCL1），招募巨噬細胞、DC 細胞、T 細胞等友軍協同抗戰。

• 表達 Fc 受體（CD16），介導 ADCC 效應。

NK 細胞防癌抗癌

NK 細胞等免疫細胞的作用就是與攻擊我們身體的病毒、細菌、癌細胞等“敵人”進行戰斗。當發現異常細胞時，NK 細胞首先判斷它是“敵軍”還是“友軍”，它們會探測目標的蛋白質結構。如果異常細胞的蛋白質結構與自身吻合就判斷為“友軍”；如果蛋白質結構與自身不同，就會被斷定為“敵軍”，并立即“亮劍”——首先它會小心地接近癌細胞，在其細胞膜上鉆孔，并使破壞其結構，使其破裂死亡，這種行動相當于現實戰斗中的炸彈攻擊。結果癌細胞被破壞了，NK 細胞又重新開始搜索新的敵人。

醫學上，NK細胞在對抗癌癥的第一道防線中扮演關鍵角色。NK細胞有兩方面抗癌作用，一是對腫瘤細胞的直接殺傷，通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞；二是它通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色，激活T細胞等的殺傷作用。

這些特點使NK細胞能在腫瘤免疫治療中大有可為。目前用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。

△ 腫瘤細胞與NK細胞的相互作用

NK 細胞存在于人的血液當中，它就像是一直在體內執勤的巡警，隨著血液到處跑，在巡邏時，一旦發現體內出現異常細胞，馬上穩、準、狠第一時間處理掉。他們在 T 細胞部署之前攻擊并在靶細胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒，引發癌細胞自我毀滅。它們還可以消除體內循環的癌癥干細胞，有助于預防轉移。

NK 細胞療法：抗腫瘤之光

細胞免疫療法中，目前只有 CAR-T 細胞療法較為成熟，FDA 已經批準了七款，而 NK 細胞療法還屬于研究試驗階段。盡管國內外都在積極的開展研究，但目前不論是中國還是美國，NK細胞療法仍然處于臨床研究階段，均未正式獲批上市進入臨床應用。

NK 細胞療法是將體外誘導培養的 NK 細胞向腫瘤患者回輸，發揮直接或間接殺傷腫瘤細胞的作用，從而達到治療腫瘤的目的。NK細胞療法有兩類治療方式。一類是自體或是異體 NK 細胞療法；另一類是 CAR-NK 療法。

自體或是異體 NK 細胞療法，是將外周血來源、干細胞來源以及 iPS 誘導來源 NK 細胞轉輸到患者體內，增加患者體內 NK 細胞數量和活性。依據統計結果，目前開展 NK 細胞療法的臨床試驗多以自體或異體細胞輸注的方式為主。

據統計，大部分 NK 細胞產品處于臨床 I 期、II 期階段，但抗腫瘤活性及安全性使其臨床應用備受期待。

由于免疫排斥，T 細胞治療多采用自體細胞。而在 NK 細胞的早期臨床研究結果中，未觀測到異體細胞療法常見的非可控移植物排斥宿主反應，未發生 T 細胞常見的細胞因子風暴副作用，GVHD 風險降低，大大拓寬了免疫細胞來源，顯示出初步的治療優勢。

未來的新焦點可能聚集在 CAR-NK 細胞療法上，在臨床應用中，CAR-NK 細胞免疫療法比 CAR-T 細胞免疫療法更安全，而且 NK 細胞的安全性已在一些臨床領域得到驗證。在一些 I/II 期試驗中，同種異體 NK 細胞輸注耐受性良好，不會引起免疫和明顯的毒性，因此，NK 細胞是一種適應性更強的 CAR 載體。且 CAR-NK 細胞的壽命很短，幾乎不會產生靶向效應而引起毒副作用。

監管模式初定，國家政策連發

在NK細胞“艱難”前行的過程中，國家的政策也在不斷更新。目前同其他細胞治療模式相同，NK細胞療法也是采用“雙軌制”模式。

• 作為藥品申報。按照藥品的申報模式，申請 IND，經過 I、II、III 期臨床試驗，申報 NDA，成功作為藥品申報上市，但目前 NK 細胞治療產品多處在 I 期，極少數進入到 II 期，并未有相關產品上市。

• 作為醫療技術管理，由國家衛生健康委員會及其下屬部門進行監管審批，準予在醫療機構實現臨床技術應用。

這兩種方式中，細胞藥物為 CDE 管轄，主要針對申請臨床試驗的企業方，是以“藥物上市”為目的；而細胞治療技術為衛生部管轄，屬于研究者個人發起（IIT）。

此外，國家對于細胞療法的支持與規定，也進一步促進了細胞治療產品的規范化和產業化的發展。

CDE 在 2021 年 2 月 10 日發布了《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，2021 年 12 月 3 日發布了《基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則（試行）》。這兩項技術指導原則，分別對免疫細胞治療產品和基因修飾細胞治療產品的開發做了規范。

2021 年 2 月，衛健委官網上發布了《對十三屆全國人大三次會議第 4371 號建議的答復》，答復函中明確提出：“我委一直鼓勵和支持干細胞、免疫細胞等研究、轉化和產業發展。干細胞、免疫細胞等細胞制劑具有明顯的藥品屬性。國家藥品監管部門已經為相關制劑通過藥品審批制定配套政策，審批后可以迅速廣泛應用，既有利于保障醫療質量安全，又有利于產業化、高質量發展。”

2022 年 1 月，工業和信息化部、國家發展和改革委員會等九部門聯合印發《“十四五”醫藥工業發展規劃》。其中規劃明確提出在生物藥方面，“重點發展……多功能抗體、G 蛋白偶聯受體（GPCR）抗體、抗體偶聯藥物（ADC），發展抗體與其它藥物的聯用療法。”和“重點發展針對新靶點、新適應癥的嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）、嵌合抗原受體 NK 細胞（CAR-NK）等免疫細胞治療、干細胞治療、基因治療產品和特異性免疫球蛋白等"。

國際藥企入場，發展仍需觀望

作為一類無需抗原預先致敏即可非特異性殺傷腫瘤細胞的先天淋巴細胞，不少研究者和藥企已躬身入局推進基于 NK 細胞的創新療法，據 Market Research Guru 咨詢機構的調研，全球 NK 細胞療法市場規模 2021 年達到 3.40 億美元，預計 2028 年將增長至 10.09 億美元，年均復合增長率將達 16.8%。

2021 年 1 月 28 日，Artiva Biotherapeutics 宣布與默沙東簽訂全球獨家合作和許可協議，利用其現貨型同種異體 NK 細胞制造平臺及專有的 CAR-NK 技術，開發針對實體瘤相關抗原的新型 CAR-NK 細胞療法。根據協議條款，合作最初包括兩個 CAR-NK 項目，第三個項目待選。Artiva 將獲得前兩個項目的 3000 萬美元預付款，如果默沙東行使第三個項目的選擇權，Artiva 還將獲得 1500 萬美元的額外付款。Artiva 也有資格獲得每個項目高達 6.12 億美元的開發和商業里程碑付款。

2021 年 6 月 17 日，吉利德科學子公司 Kite 與 Shoreline 宣布了一項戰略合作，為一系列血液系統惡性腫瘤開發新的同種異體候選產品。合作將首先集中在 CAR-NK 靶點上，根據協議條款，Shoreline 將獲得預付款，并有資格獲得總額超過 23 億美元的額外付款，以及基于實現某些開發和商業里程碑的特許權使用費。

2021 年 6 月 9 日，百濟神州宣布與 Shoreline 達成合作協議，利用 Shoreline 的 iPSCNK 細胞技術和百濟神州針對不同惡性腫瘤的研究和臨床開發能力，開發并商業化一系列基于 NK 的細胞療法。根據協議條款，Shoreline 將從百濟神州獲得 4500 萬美元的預付現金，并有資格根據某些開發、監管和商業里程碑的成就獲得額外的研發資金、里程碑付款和特許權使用費。

2022 年 1 月，Century 與百時美施貴寶（BMS）達成一項總額超 30 億美元的研究合作和許可協議，以聯合開發和商業化 iPSC 衍生的同種異體細胞療法，計劃用于治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤。

截止至 2022 年 6 月 2 日，國內申報 IND 通過臨床默示的 NK 細胞療法產品僅有 1 個，針對晚期上皮性卵巢癌。

NK 細胞臨床試驗

雖然有多家國際大型藥企下場 NK 細胞療法，但目前來說，NK 細胞療法依舊處于起步階段，而 NK 細胞療法還在進行中的臨床試驗，大部分為研究者發起的臨床試驗（IIT），也只是處于臨床 I 期、II 期階段。

不僅國內，國外也有大量正在進行的 NK 細胞療法的相關臨床試驗，但多處于 I、II 期。 

國內首個NK細胞聯合PD-1治療非小細胞肺癌成績斐然

一項由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展的研究，證實了派姆單抗加同種異體 NK 細胞在先前接受過治療的晚期 NSCLC 患者中安全有效。

這項研究的結果振奮人心，輸注擴增的 NK 細胞后，患者的 NK 細胞顯著增加，抗癌效果倍增。

1、派姆單抗聯合 NK 細胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近 1 倍（客觀緩解率：36.5% vs18.5%），并且腫瘤顯著縮小。

2、血液中的循環腫瘤細胞顯著減少，腫瘤生物標記物下降，這說明 NK 細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復發轉移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。

3、總生存期和無進展生存期顯著延長。

此外，公認的循環腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映 NK 細胞通過靶向血液中的 CTC 來防止轉移并減輕殘余腫瘤負荷，此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和 NK 細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合 NK 細胞在先前接受過治療的 PD-L1+ 晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

研究結果表明，將抗 PD-1 或者抗 PD-L1 抗體與 NK 細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，并為先前接受過 PD-L1+ 晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

采用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療直腸癌，安全且可行

CAR-NK 是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活 NK 細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。相比 CAR-T 細胞，CAR-NK 療法在實體瘤治療方面更具優勢。

2020 年一篇廣州醫科大學的碩士學位論文中，我國研究學者采用靶向 NKG2D 的 CAR-NK 細胞治療結直腸癌患者，其初步療效值得肯定，且具有安全性。

研究中，采用局部輸注 NKG2Dp CAR-NKD 的方式治療了 3 例轉移性結直腸癌患者。前兩例患者腹腔輸注低劑量 CAR-NK 細胞后，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細胞的數量急劇減少。第三例肝轉移瘤患者采用超聲引導下瘤內經皮注射和腹腔內灌注方式輸注 CAR-NK 細胞后，多普勒超聲可見肝部腫瘤快速縮小，正電子發射斷層掃描（PET-CT)提示經治療的肝病灶為完全代謝反應。3 例患者在治療過程中均無出現 3 級或以上的不良事件。

△ CAR-NK細胞治療后肝轉移病灶PEC-CT結果對比圖

生存期超4年，NK療法讓肝癌患者胸腹水完全消失，腫瘤顯著縮小

曾有一個 NK 療法治療晚期肝細胞癌的案例刊登在《Oncotarget and Therapy》國外知名雜志上，此案例是一名男性患者，于 2016 年 6 月被診斷為晚期彌漫性肝細胞癌，T3N1M1[即根據腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分期系統的 IV 期]。

從 2017 年 3 月-2018 年 7 月，他完成了 17 個療程的 NK 細胞治療，每個療程每月進行一次，連續兩天輸注。（患者在 NK 細胞治療期間未接受其他治療）

6 個療程后，患者的胸水和腹水明顯減少。自治療結束以來，患者一直保持這種狀態。此外，在 NK 細胞治療 17 個療程后，右肝葉中的多個腫瘤體積減少。

值得一提的是，迄今為止，該名患者的生存時間＞48 個月，超過 4 年！

圖A1-A5：CT掃描顯示，6個療程后胸腔積液完全消失

圖B1-B5：CT掃描顯示，6個療程后腹水幾乎完全消失

隨著科學的進步及醫療的發展，對 NK 細胞的研究也更加深入，NK 細胞的應用范圍越來越廣泛。在國外，NK 細胞回輸被作為腫瘤治療和抗衰保健的有效手段，有關 NK 細胞研究也在如火如荼的進行；在國內，NK 細胞也已走上臨床研究之路。

隨著 NK 細胞研究的進行，未來，NK 細胞必將在防癌抗癌等領域得到更廣泛的應用。

免責聲明：

我們尊重原創，也注重分享。圖文來源網絡，版權歸原作者所有，如涉及作品內容、版權或其它問題，請聯系我們刪除！