許多臨床研究或試驗的結果表明，間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）可以治療許多疾病，尤其是一些疑難雜癥，但其效果不同。研究人員開始冷靜地反思：為什么具有治療功能的間充質干細胞在臨床療效上有更大的差異？對于這個問題，不同的研究者有不同的想法和解釋。

首先，我們應該清楚，國家對干細胞治療的研發、制備、儲存和應用過程比傳統藥物更嚴格。傳統藥物可以大量生產、儲存和使用，而細胞治療涉及活細胞，需要特殊的工藝流程來進行生產、運輸、儲存，以及患者的使用，這對開發和生產干細胞藥物的公司來說是一個巨大的挑戰。因此，細胞質量、注射途徑、最佳劑量、治療時機等要求就成了影響間充質干細胞療效的關鍵因素。

細胞質量

就像我們通常購買的東西的質量一樣，干細胞的質量也存在于不同的干細胞公司。我們都知道，質量越好，效率越高。那么，我們應該如何衡量細胞質量？我們可以根據細胞活率、供體狀況、免疫抑制能力和細胞因子分泌量等來判斷。

• 細胞活率

醫學研究和臨床試驗證明，長期保存的干細胞仍然具有活性。相關研究證明，臍帶間充質干細胞可以在 -196℃ 深低溫狀態下永久保存。

那么我們應該關注的是，在 MSCs 進入人體之前，針劑內 MSCs 還有多少活性。細胞活率有 >80%、有 >85%、有 88.2±6.1%、有 90%-97%、有 >92%、有 >95%，以及存在 >70% 的情況。與活率超過 90% 的細胞制劑相比，活率只有 70% 的細胞制劑，兩者的治療效果難免會有很大差異。為了保障生命健康，我們必須選擇活率高的細胞制劑，這樣才能在治療中發揮好作用。

• 供體狀況

細胞的供況也是影響細胞質量的因素。研究實驗證明，來自年輕供體的 MSCs 似乎具有更大的活力、增殖潛力和抗氧化能力，而來自中老年人的 MSCs 具有較低的增殖能力。

從年齡上來說明干細胞的存儲：臍帶、臍帶血和胎盤應該最具優勢，乳牙牙髓次之，而骨髓和脂肪就相對年齡大點了。

年齡越大，骨髓中的干細胞就越少。出生時，骨髓中 1 萬個單核細胞中就有一個是 MSCs；30 歲時，數量減少到骨髓 25 萬個單核細胞中才有 1 個 MSCs；80 歲時，MSCs 數量就更少了，骨髓 200 萬個單核細胞中才能發現一個 MSCs。

性別可能對 MSCs 的某些功能有影響。比如有研究顯示女性來源的 MSCs 表達更高水平的 IFN-γR1 和 IL-6β，從而具有更強的免疫抑制能力。

許多研究證明，疾病也會影響自體間充質干細胞的功能。特別是，一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓間充質干細胞功能異常，包括增殖減慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力降低、分泌生長因子數量減少等病理變化，使得患者自身的骨髓間充基干細胞不適合治療自身疾病。

注射途徑

• 靜脈注射（全身性輸入）

靜脈注射是最常見和最簡單的方法，并允許大量 MSCs 被導入。但需要注意的是，注射 MSCs 時，最好提高肺部的血氧分壓，至少在含氧量正常的環境中，這更有利于 MSCs 成功通過肺部到達目標器官。

• 局部介入注射

局部介入注射包括用于神經系統疾病的脊髓鞘內注射、用于呼吸系統疾病的氣管注射，以及應用組合生物材料（例如用于矯形障礙的骨支架）等，它們都能更好地促進 MSCs 避開肺部清除。

（1）脊髓鞘內注射

其常見于治療神經病變類疾病，包括中風、腦癱、自閉癥等，此項技術可應用于大多數兒童（包括早產兒）。

據報道，8 對腦癱雙胞胎患兒接受了臍帶來源的 MSCs 鞘內注射，所有患者間隔 3-5 天接受 4 次注射，每次 1.0（1.5）×10⁷ 個 MSCs，患者的運動功能在治療 6 個月后得到顯著改善。另一項臨床研究表明，靜脈或鞘內注射異體 MSCs，可以改善腦癱患兒的肌肉張力、力量、語言、記憶、認知能力等。

當全身麻醉下鞘內注射 MSCs 時，會發生與輸注相關的不良反應，發燒和嘔吐是最常見的，甚至會出現嚴重的癲癇發作，但是所有癥狀在 72 小時內會自行消退，在 6 個月的隨訪期間沒有出現進一步的并發癥。據推測，發燒和嘔吐可能與全身麻醉有關。

（2）腦實質微注射

在 MSCs 治療腦癱的臨床研究中，研究者評價了 MSCs“鞘內注射”聯合“腦實質微注射”治療腦癱的可行性和有效性。

在這項臨床研究中，自體骨髓 MSCs 在體外培養至 4-5 代，每次 MSCs 注射使用 2×10⁷ 劑量，所有患者均接受鞘內注射 MSCs，但年齡較大或頭顱較大的患者（5 歲以上或頭圍 ≥50 cm），先接受 2 次鞘內注射，再進行立體定向手術接受了腦實質內 MSCs 微注射治療。

評估結果顯示，所有患者的總運動功能評分均有不同程度的改善，但總體而言，腦實質內微量注射并未帶來額外益處，觀察到短暫的低溫和傷口疼痛，無其它嚴重不良事件。

有一項臨床研究，18 名患者在腦缺血區域周圍局部注射骨髓間充質干細胞，以治療中風（發病時間超過 6 個月）。所有患者術后均未接受康復治療，經過一年的觀察，各種評分都有所提高。然而，所有患者都有不同程度的局部注射引起的副作用（通過分析與 MSCs 質量無關），包括頭痛、惡心和嘔吐、抑郁、肌肉張力增加、疲勞、血糖升高和 C 反應蛋白升高。所以，需謹慎考慮腦局部微注射 MSCs 這種輸注方式。

（3）氣管內注射

有一項小規模的臨床試驗來驗證 MSCs 干預早產兒支氣管肺發育不良（BPD）的可行性。9 名平均妊娠 25.3 周的早產兒的平均體重為 793 克。3 名嬰兒的 MSCs 劑量為 1×10⁷/kg，6 名嬰兒的劑量為 2×10⁷/kg。治療 7 天后，患者支氣管分泌液中炎性因子的濃度顯著降低，呼吸嚴重程度評分顯著改善。

患有 BPD 的嬰兒出生后通常需要插管進行機械通氣，這為 MSCs 治療提供了方便的輸入方式。MSCs 治療后，氣管導管通常可以在幾天內就能移除（一般治療通常需要幾周甚至幾個月才能移除）。據此判斷，MSCs 靜脈注射也可能取代氣管內輸入成為一種可行的解決方案，因為當 MSCs 靜脈注射時，相當一部分 MSCs 將被“捕獲”在肺血管系統中，發揮治療作用。

（4）結合生物支架

根據南京鼓樓醫院開展的臨床研究，MSCs 聯合膠原支架移植到子宮內治療子宮腔黏連。30 個月后，26 名患者中有 10 名成功懷孕，其中 8 名成功分娩（1 名孕婦懷孕 3 個月，1 名孕婦自然流產）。可以展望，干細胞結合生物支架治療難治性疾病可能是一個很好的應用方向，這需要不斷的研究和開發。

最佳劑量

曾經聽過一句話：“米飯能填飽肚子，一粒米卻不能。”當應用于臨床實踐時，這意味著不同個體對干細胞的需求和頻率差異很大，應該更多地考慮個體因素。一人一案，“量體裁衣”，有針對性的區別對待。

MSCs 的最佳劑量取決于不同的疾病和嚴重程度以及輸入途徑。在目前的臨床研究中，MSCs 的劑量范圍非常大。每個患者使用的 MSCs 細胞數量從 4 千萬個到上億個不等。

如果 MSCs 被視為“藥物”，那么必須有一個范圍，在這個范圍內，劑量越高，效果越好；達到飽和劑量后，繼續增加細胞劑量，也不會帶來更多療效，反而可能會帶來一些不良反應。

治療時機

MSCs 輸入的時間也很重要：MSCs 是預防還是治療？

在臨床研究中，也存在疾病尚未出現時給予 MSCs 治療的情況。MSCs 和造血干細胞共移植是最常見的，MSCs 可以降低造血干細胞移植后出現排異反應（GVHD），提高造血干細胞的移植存活率，非常適合異體造血干細胞移植（骨髓移植）中配型達不到 6 個位點配對的情況。此時，MSCs 在造血干細胞移植的治療中起輔助作用。

細胞藥物與傳統化學藥物有很大不同，因為細胞是活的，而化學物質是死的。作為一種活細胞，MSCs 在進入體內時會與身體的微環境相互作用。

在病理條件下，缺氧缺血微環境有利于 MSCs 分泌更多的生長因子，而炎性因子（TNF-α和IL-1β）可以促進 MSCs 分泌細胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但總體而言，炎性環境對 MSCs 的影響弊大于利。因為炎性因素也會導致 MSCs 死亡，炎性環境還會提高 MSCs 中 HLA-DR（MHC II 類抗原）抗原的表達，增強 MSCs 的免疫原性，被免疫細胞識別，加速了 MSCs 的清除。

MSCs 也被用于腎器官移植的臨床研究。研究發現，移植前輸入 MSCs 有利于減少器官移植后的排異反應，提高器官移植的存活率，恢復器官功能。當然，當肝移植后發生免疫排斥反應時，MSCs 也可以發揮免疫抑制作用。

盡管針對治療時機對療效影響的臨床研究極少，但這些臨床研究的結果給我們一個明確的指示，即 MSCs 的治療時機非常重要，甚至會影響治療效果。隨著疾病從發病到急性期再到慢性期的發展，臨床過程中可能存在一個時間窗口，這適合 MSCs 發揮最佳治療功能。

間充質干細胞主要來源于臍帶、胎盤和成人脂肪。由于其強大的免疫排斥、增殖和分化能力，它已成為再生醫學的“希望之星”，在疾病治療和損傷修復中發揮著越來越重要的作用。MSCs 具有免疫抑制、促進組織器官修復、促進血管再生、支持造血干細胞增殖和分化等多種功能。因此，MSCs 具有廣泛的臨床適應癥。

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