北京時間 10 月 2 日，瑞典卡羅林斯卡醫學院諾貝爾獎委員會宣布，匈牙利科學家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和美國科學家德魯·韋斯曼（Drew Weissman）榮膺 2023 年諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發現，這些發現使針對新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的開發成為可能。他們將平均分享 1100 萬瑞典克朗的獎金。

諾貝爾官方新聞稿表示，這兩位諾貝爾獎獲得者的發現對于在 2020 年初開始的新冠肺炎大流行期間開發有效的 mRNA 疫苗至關重要。通過他們的突破性發現，從根本上改變了人們對信使核糖核酸如何與免疫系統相互作用的理解，獲獎者為疫苗開發的空前速度做出了貢獻。

免疫治療

說到癌癥治療，很多人的第一反應就是化療，脫發、嘔吐、骨髓抑制等副作用也令人恐懼。但事實上，隨著治療手段的發展，除了傳統的手術、放化療之外，靶向治療和免疫治療也逐漸進入人們的視野，尤其是對于一些特殊疾病。這兩種新興的治療方法甚至被公認為一線治療方法，其中免疫療法攻擊癌細胞是因為它不使用外力。相反，它通過培養和治療患者體內的免疫細胞來攻擊腫瘤細胞，這與傳統療法有很大不同。它能快速、持久地清除大量腫瘤細胞，減輕患者體內腫瘤細胞的負荷，備受關注。

隨著免疫負調節的抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抗體在腫瘤研究中的顯著療效，免疫治療掀起了癌癥治療的一場革命。這種療法可以永久消除殘留在體內的少量散在腫瘤細胞，改善因放化療而受損的機體免疫功能。與三種常規療法聯合應用顯示出互補優勢。通過大量的臨床實踐，免疫治療在各種腫瘤的治療中顯示出了良好的應用前景，可以提高治療效果，延長生存時間，改善腫瘤患者的生活條件，提高生活質量，有望實現腫瘤長期生存或腫瘤完全治愈的目標。

談到免疫治療，很多人認為免疫治療是提高免疫力的療法，或者認為免疫治療是 PD-1（免疫檢查點抑制劑）。實際上，免疫療法遠不止于此。目前，腫瘤的免疫治療可分為四類：免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）、腫瘤疫苗（Provenge/CIMAvax-EGF）、細胞免疫療法（CAR-T）和非特異性免疫調節劑。

01 免疫檢查點抑制劑

首先，最成熟的免疫治療類別是免疫檢查點抑制劑。一般來說，當體內產生腫瘤細胞時，強大的免疫系統應該會識別并攻擊它們。但是，由于免疫細胞可以產生抑制自身的小蛋白質分子，這種分子可以保證正常身體不會被免疫系統意外傷害。然而，腫瘤細胞也利用這種機制逃離人體免疫系統而存活。檢查點抑制劑可以緩解這種抑制，重新激活免疫細胞，消除癌細胞。

說到免疫檢查點抑制劑的作用機制，就不得不提到 PD-1/PD-L1 抑制劑。其中，“PD-1”抑制（“O”類藥物、“K”類藥物等）和“PD-L1”抑制劑。這兩種藥物都是注射劑，抗腫瘤機制基本相同。由于 PD-1 受體是腫瘤細胞逃避免疫攻擊的最關鍵環節，因此無法識別活化的 T 淋巴細胞。其中，PD-1 和 PD-L1 蛋白起著關鍵作用。PD-1 和 PD-L1 分別位于活化的 T 淋巴細胞和腫瘤細胞表面。一旦兩者結合，T 淋巴細胞將把腫瘤細胞當作正常生物對待，而不會攻擊它們。“PD-1”抑制劑或“PD-L1”抑制劑進入體內后可與 PD-1 或 PD-L1 結合，中斷了腫瘤細胞隱藏自身的過程，從而使腫瘤細胞呈現出原來的形態，無法逃脫免疫系統的攻擊。

“免疫檢查點抑制劑”等藥物與傳統抗腫瘤藥物有本質區別。它們不是直接針對殺死腫瘤細胞，而是針對調節我們自身的免疫功能。通過改變免疫細胞與腫瘤細胞的內在聯系，改變腫瘤細胞的微環境，激發免疫細胞攻擊腫瘤的巨大潛能，借助自身免疫細胞殺死腫瘤，從而達到治療腫瘤的最終目的。

02 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗也是一種免疫療法。目前，人們首先想到的是新冠病毒疫苗，但實際上，根據功效的不同，腫瘤疫苗可以分為兩類：一是預防性疫苗，顧名思義，它是為了預防健康人腫瘤的發生。目前市場上有兩類預防性腫瘤疫苗，包括人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗和乙肝病毒（HBV）疫苗。其次，治療性疫苗用于腫瘤治療，也可與手術、放化療聯合用于腫瘤的輔助治療。

諾貝爾獲獎有關的 mRNA 疫苗為治療性疫苗。腫瘤疫苗是以各種形式（如核酸、蛋白質多肽、細菌和病毒載體、DC 細胞等）將腫瘤抗原引入患者體內的治療方法。用腫瘤抗原刺激患者體內的 T 細胞，激活患者自身的特異性細胞免疫。它具有療效高、特異性強、不良反應少等優點，具有重要的臨床價值。然而，腫瘤疫苗的特點是目前還不成熟，價格昂貴。

03 細胞免疫療法

CAR-T 細胞療法，全稱是嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，是應用患者自身的 T 淋巴細胞，經過實驗室重新改造，裝載上具有識別腫瘤抗原的受體及共刺激分子，體外擴增后再次回輸入患者體內，從而識別并攻擊自身的腫瘤細胞。

簡單來說，是將患者體內的 T 細胞提取出來，在體外人為地裝上嵌合抗原受體（CAR）——相當于給 T 細胞裝上一個 GPS 導航系統，讓 T 細胞能夠找到腫瘤、消滅腫瘤。在血液腫瘤領域，與手術、放療、化療等傳統治療方式相比，CAR-T 具有治療更精準、殺瘤范圍廣、治療次數少，作用時間長，副作用輕等優勢。

2021 年，阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市。2022 年西達基奧侖賽被美國 FDA 獲批上市，CAR-T 療法有望進入井噴期。目前，全球共有 9 款 CAR-T 細胞藥物獲批上市，獲批的適應癥也都局限在急性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤領域。

04 非特異性免疫調節劑

免疫調節劑是一類能增強、促進和調節免疫功能的非特異性生物制品，它對治療免疫功能低下、某些繼發性免疫缺陷癥和某些惡性腫瘤等疾病具有一定的作用，但對免疫功能正常的動物及人卻不起什么作用。其主要機制是通過非特異性方式增強 T、B 淋巴細胞的反應性，或是促進巨噬細胞的活性，也可以激活補體或誘導干擾素的產生。

mRNA 疫苗

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mRNA 疫苗：一個有前景的 idea

在我們的細胞中，DNA 中編碼的遺傳信息被轉移到 mRNA 中，mRNA 被用作蛋白質生產的模板。20 世紀 80 年代，科學家們開發出了在沒有細胞培養的情況下產生 mRNA 的有效方法，即體外轉錄。這決定性的一步加速了分子生物學在多個領域的應用發展。將 mRNA 技術用于疫苗和治療的想法也開始興起，但存在障礙。

體外轉錄的 mRNA 被認為是不穩定的，難以遞送，需要開發復雜的載體脂質系統來包裹 mRNA。此外，體外產生的 mRNA 會引起炎癥反應。因此，最初開發用于臨床目的的 mRNA 技術的熱情有限。

然而，這些障礙并沒有阻止致力于開發基于 mRNA 技術的療法的匈牙利生物化學家 Katalin Karikó。20 世紀 90 年代初，當她還是賓夕法尼亞大學的助理教授時，盡管說服研究資助者相信其項目的重要性遇到了困難，但她仍然堅持自己將 mRNA 作為一種治療手段的愿景。

Karikó 在賓夕法尼亞大學的一位新同事是免疫學家 Drew Weissman，Weissman 對在免疫監視和疫苗誘導的免疫應答激活中具有重要功能的樹突狀細胞感興趣。在新想法的推動下，兩人很快開始了富有成效的合作，重點研究不同類型的 RNA 如何與免疫系統相互作用。

突破性發現

Karikó 和 Weissman 注意到，樹突狀細胞將體外轉錄的 mRNA 識別為外源物質，這導致它們的激活和炎癥信號分子的釋放。他們想知道為什么體外轉錄的 mRNA 被識別為外來的，而哺乳動物細胞的 mRNA 卻沒有產生同樣的反應。Karikó 和 Weissman 意識到，一些關鍵特性必定能區分不同類型的 mRNA。

RNA 包含四個堿基，縮寫為 A、U、G 和 C，對應于 DNA 中的 A、T、G 和 C，即遺傳密碼的字母。Karikó 和 Weissman 知道哺乳動物細胞 RNA 中的堿基經常被化學修飾，而體外轉錄的 mRNA 則沒有。他們想知道體外轉錄的 RNA 中沒有改變的堿基是否可以解釋這種不必要的炎癥反應。為了研究這個問題，他們制造了不同的 mRNA 變體，每種變體的堿基都有獨特的化學變化，并將其遞送給樹突狀細胞。結果是驚人的：當 mRNA 中包含堿基修飾時，炎癥反應幾乎被消除。這是我們對細胞如何識別和響應不同形式 mRNA 的理解的一個范式變化。Karikó 和 Weissman 立即意識到他們的發現對于使用 mRNA 開發疾病療法具有深遠的意義。這些開創性成果發表于 2005 年，比 COVID-19 大流行早了 15 年。

▲兩位諾貝爾獎得主發現，堿基修飾的 mRNA 可以被用來阻斷炎癥反應的激活（信號分子的分泌），并在 mRNA 被遞送到細胞時增加蛋白質的產生。

在 2008 年和 2010 年發表的進一步研究中，Karikó 和 Weissman 表明，與未修飾的 mRNA 相比，遞送包含堿基修飾的 mRNA 顯著增加了蛋白質產量。這種效應是由于一種調節蛋白質產生的酶的活性降低。結合堿基修飾既能減少炎癥反應，又能增加蛋白質的產生這兩方面的重大發現，Karikó 和 Weissman 消除了 mRNA 臨床應用道路上的關鍵障礙。

mRNA 疫苗大放異彩

隨著技術的突破，人們對 mRNA 療法的興趣開始升溫，2010 年，幾家公司開始致力于開發這種療法。COVID-19 疫情暴發后，兩種編碼 SARS-CoV-2 表面蛋白的堿基修飾 mRNA 疫苗以創紀錄的速度被開發出來。Karikó 和 Weissman 的發現為應對這個時代最大的健康危機之一做出了重大貢獻。

mRNA 疫苗開發的靈活性和速度令人印象深刻，這也為利用新平臺開發其它傳染病疫苗鋪平了道路。在未來，這項技術還可能用于遞送治療性蛋白質和治療某些類型的癌癥。

mRNA 療法賽道是否會升溫？

一年一度的諾貝爾獎除了是科學界的盛會，也是資本動向和產業發展的風向標之一。那么，目前全球 mRNA 療法（包含疫苗）的在研現狀如何？

據醫藥魔方 NextPharma 數據庫，目前全球共有超 540 款 mRNA 療法在研，除了獲批上市的近 10 款 COVID-19 mRNA 疫苗，還有 220 個項目處于臨床開發或申報上市階段。全球來看，在新冠疫苗之后，mRNA 療法在 RSV 疫苗（Moderna 的 mRNA-1345 已經申報上市）、流感疫苗（BioNTech/Pfizer 的 PF-07252220、Moderna 的 mRNA-1010 均已進入 III 期臨床）、治療性腫瘤疫苗（Moderna/默沙東的癌癥疫苗 mRNA-4157 已進入 III 臨床）等領域均已取得了重要進展。

▲全球 mRNA 療法研發概覽

▲ mRNA 療法 TOP10 研發機構

國內方面，目前有近 150 個項目同步在研，主要在研適應癥為感染性疾病和腫瘤。

▲ 2013-2023 年 mRNA 療法投資趨勢

資本層面，mRNA 療法賽道在經歷了新冠時期的熱火朝天后在這兩年的寒冬下，已逐漸回歸冷靜。這種冷靜從投融資數量、金額、合作交易等各個維度均有反應。在 2023 年諾貝爾生理學或醫學獎的推動下，mRNA 療法賽道能否煥發新的生機，重拾投資者的興趣及信心，且看未來半年、一年的數據給出怎樣的答案。

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