近年來，NK 免疫細胞在實體瘤領域逐漸取得進展。在中國，針對卵巢癌（OC）的“靶向間皮素嵌合抗原受體NK細胞注射液”已獲得臨床默示許可。這意味著我國免疫細胞治療實體瘤的臨床試驗正在有序發(fā)展。

那么，目前 NK 細胞治療卵巢癌都有哪些臨床前以及臨床試驗數據呢？未來將面臨哪些問題和挑戰(zhàn)？今天，我們通過荷蘭奈梅亨拉德堡德大學研究團隊在 Gynecologic Oncology 雜志上發(fā)表的綜述找答案。

01 NK 細胞治療卵巢癌的機制與優(yōu)勢

卵巢癌是最致命的婦科惡性腫瘤。因為卵巢癌在轉移到腹水或骨盆之前通常是無癥狀的，大多數患者在被診斷為癌癥時往往會發(fā)展為晚期癌癥，而晚期癌癥女性的 5 年生存率僅為 29%。目前的治療方法包括減瘤手術聯(lián)合鉑類和紫杉烷類藥物化療，但大多數患者在治療后 3 年內復發(fā)。因此，有必要不斷探索新的治療方案。

隨著科技的不斷發(fā)展，研究人員認為卵巢癌是一種免疫原性疾病，腫瘤中存在T和NK細胞浸潤。因此，免疫療法可能是一種潛在的治療選擇。

大量臨床前研究表明，卵巢癌容易受到 NK 細胞攻擊，且在卵巢癌中，NK 細胞毒性相對較低，存在“耗盡”的可能性。因此，NK 細胞治療可能有助于治療卵巢癌。NK 細胞在癌癥免疫治療中的優(yōu)勢之一是能夠殺死腫瘤細胞而不致敏。許多優(yōu)點使 NK 細胞治療成為研究熱點。

NK 細胞通過幾種機制發(fā)揮殺傷作用：

1.釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒；

2.通過 NK 細胞上的 TNF 相關凋亡誘導配體（TRAIL）和 Fas 配體誘導腫瘤細胞凋亡；

3.產生促炎細胞因子如干擾素 γ（IFN-γ）等促進先天性和適應性抗腫瘤免疫反應。

02 NK 細胞治療卵巢癌的臨床前研究

近年來，多個 NK 細胞治療卵巢癌的動物實驗證明，這種治療可以提高生存率。例如，在卵巢癌動物模型中使用不同的同種異體 NK 細胞產物進行過繼轉移治療，已顯示出良好的效果。

研究人員構建了卵巢癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)由腹腔內（IP）輸送誘導多能干細胞來源的 NK 細胞可以抑制腫瘤生長。巧合的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，輸注來源于造血干細胞和祖細胞（HSPC）的 NK 細胞可以有效治療卵巢癌，延長卵巢癌小鼠的生存期。在卵巢癌小鼠模型中，異體離體擴增NK細胞療法顯示腫瘤生長減少，生存率提高，并預防全身轉移。

此外，為了進一步增強這些 NK 細胞介導的抗卵巢癌反應，研究人員嘗試將過繼轉移與 NK 細胞刺激細胞因子（包括 IL-2 和 IL-15）相結合。研究人員還使用了細胞因子誘導的記憶樣（CIML）NK 細胞，這種細胞在體外和體內都具有很強的增殖能力，即使暴露在腹水中也具有良好的治療持久性。

03 6項臨床試驗，30例患者表明：NK細胞可讓卵巢腫瘤縮小

在動物試驗的基礎上，幾個研究小組進行了人體臨床試驗。這篇綜述在 Pubmed 數據庫中進行 NK 細胞治療相關搜索，共篩選了 21 項相關試驗，經過排除后，最終納入 6 項試驗。

臨床數據：在 6 項臨床試驗中，31 名卵巢癌患者接受了 NK 細胞過繼轉移，所有患者均接受了同種異體 NK 細胞靜脈輸注。大多數患者在 NK 細胞治療后病情穩(wěn)定，腫瘤縮小，腹水減少，沒有明顯的不良反應。在接受重復輸注的患者中，描述了更完整的反應，這表明 NK 細胞治療是有效和安全的。

由于卵巢癌局限于大多數患者的腹膜腔內，腹膜腔內 NK 細胞療法可以繞過肝臟和脾臟對轉移細胞的消耗，使細胞直接與腹膜腔內的癌細胞相遇。因此，腹膜腔內輸注 NK 細胞可以提高 NK 細胞治療的有效性。

2018 年，NK 細胞峰會初步公布了兩名患者接受腹膜腔內 NK 細胞輸注的結果。兩名患者在治療后均病情穩(wěn)定，發(fā)現(xiàn)腫瘤減少，無明顯不良反應。目前，相關臨床研究仍在進行中。

到目前為止，已完成的試驗和病例系列研究表明，同種異體 NK 細胞療法總體耐受性良好，可能有益于臨床結果，但還需要對 NK 細胞的可持續(xù)擴增及其體內臨床效果進行進一步研究。

近年來，NK 細胞治療卵巢癌的研究現(xiàn)狀和治療早期結果已經發(fā)表，為NK細胞在卵巢癌癥中的作用和潛在治療作用提供了大量證據。預計在不久的將來，NK細胞治療卵巢癌癥將有更多的臨床證據。然而，未來仍有重大挑戰(zhàn)需要解決，如NK細胞活性和擴增問題，以及如何將其與其他療法相結合。隨著臨床研究的發(fā)展，NK細胞治療可能成為治療卵巢癌癥的潛在方法之一。

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