CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，近幾年通過優化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準、快速、高效，且有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。

T細胞也叫T淋巴細胞，是人體白細胞的一種，來源于骨髓造血干細胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發揮免疫功能。其作用相當于人體內的“戰士”，能夠抵御和消滅“敵人”如感染、腫瘤、外來異物等。

在實驗室，技術人員通過基因工程技術，將T細胞激活，并裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞，他利用其“定位導航裝置”CAR，專門識別體內腫瘤細胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應因子，它們能高效地殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

在腫瘤免疫細胞治療方面，CAR-T是國際上研究最為火熱的腫瘤免疫治療方法，其在白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤的治療中展現出驚艷的治療效果，具有廣闊的應用空間。在此基礎上，我們一起來盤點一下CAR-T細胞治療的最新研究進展。

近期，華盛頓大學醫學院和其他機構的科學家通過研究發現，在國際雜志Nature Communications上發表的一份題為“A long-acting interleukin-7, rhIL-7-hyFc, enhances CAR-T cells expansion, persistence and anti-tumor activity”的研究報告中，當注入這些轉基因T細胞時，使用名為白介素7（IL-7）的免疫增強蛋白進行額外治療可能會促進抗癌CAR-T細胞數量的增加，并更有效地殺死腫瘤細胞。

研究結果表明，研究人員或能利用IL-7來增強機體免疫系統的功能從而治療疾病，包括將其與CAR-T細胞聯合使用；此外，研究人員還研究了IL-7如何刺激T細胞來抵御敗血癥（一種針對感染的危及生命的反應），后期研究人員將有望利用長效的IL-7來增強T細胞治療膠質母細胞瘤的效力。

近期，在國際雜志Molecular Cancer Therapeutics上發表的一篇題為“Olfactory Receptor OR2H1 is an effective target for CAR T cells in human epithelial tumors”的研究報告中，莫菲特癌癥研究中心等機構的科學家通過研究確定了一個新的CAR-T細胞潛在靶點OR2H1，這可能有助于抑制肺癌和卵巢癌的生長。

目前，研究人員正在努力識別腫瘤生物標志物，以促進CAR-T細胞治療更有效地治療實體瘤。研究人員的目標是找到一種可以在腫瘤細胞中表達但在正常細胞中不表達的標記物，以減少潛在的不必要的副作用的發生。研究人員Jose Conejo Garcia說，我們重點研究了一種稱為嗅覺受體的蛋白質家族，該家族在鼻腔中表達，促進嗅覺感知；在實驗過程中，研究人員發現OR2H1蛋白也在多種實體瘤中表達，包括4%的結直腸癌樣本到69%的膽囊癌樣本。重要的是，在所有檢查的正常組織中，僅在睪丸中發現OR2H1，這可能表明OR2H1的這種靶向治療可能對正常細胞幾乎沒有影響。

隨后，研究人員開發了對OR2H1蛋白具有特異性的CAR-T細胞。OR2H1 CAR-T細胞可以殺死表達OR2H1的肺癌和卵巢癌細胞，但對健康細胞沒有影響。此外，OR2H1 CAR-T細胞在受到人類腫瘤攻擊的免疫缺陷小鼠中也具有一定的抗腫瘤作用。在不同OR2H1水平的肺癌和卵巢癌小鼠模型中，研究人員觀察到了某些腫瘤抑制作用，包括對化療耐藥的卵巢癌細胞。這些綜合數據表明，OR2H1可能是實體瘤CAR-T細胞治療的有效靶點，研究人員希望這些初步研究結果有望幫助開發用于各種實體瘤患者的OR2H1 CAR-T細胞。

研究結果表明，重新定向針對表達OR2H1的腫瘤細胞的T細胞或許代表了一種潛在的癌癥療法，其或有望治療多種上皮性癌癥，同時或許會產生一部分可接受的療法所帶來的毒性作用。

近日，Armin Rehm團隊在Molecular Therapy期刊發表了題為“EBAG9-silencing exerts an immune checkpoint function without aggravating adverse effects ”的研究論文。

本研究進一步驗證了以前的研究結果，證實了抑制EBAG9基因可以幫助CAR-T或TCR-T治療更快更徹底地清除腫瘤細胞，這為CAR-T和TCR-T徹底治愈腫瘤帶來了新的機遇。

在一項新的研究中，由洛杉磯加利福尼亞大學的Anusha Kalbasi博士領導的一個研究團隊與斯坦福大學和賓夕法尼亞大學的研究人員合作，發現了一種合成的IL-9受體，該受體使這些抗癌T細胞在無需化療或放療的情況下發揮作用。他們指出，斯坦福大學克里斯托弗·加西亞博士實驗室設計的攜帶這種合成IL-9受體的T細胞對小鼠腫瘤具有很高的療效。相關研究結果于2022年6月8日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors”。

Kalbasi說，“當T細胞通過這種合成的IL-9受體發送信號時，它們獲得了新的功能：它們不僅可以幫助它們打敗現有的免疫系統，還可以更有效地殺死癌細胞。在此之前，患者努力接受毒性化療，只是為了破壞其現有的免疫系統，這樣T細胞療法就有機會進行斗爭。但有了這項新技術，就可能會給予T細胞治療，而沒有必要提前破壞現有的免疫系統?！?/p>

在一項新的實驗中，美國國家癌癥研究所和普羅維登斯癌癥研究所的研究人員增強了他們的免疫細胞的功能，并強調了未來治療各種癌癥的潛在新方法。Kathy Wilkes是一位患有晚期胰腺癌的女性，她發現自己的腫瘤急劇縮小。相關研究結果于2022年6月2日發表在NEJM期刊上，標題為“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cance”。

他們從Kathy Wilkes的血液中提取T細胞，在實驗室對其進行基因改造以表達這種TCR，然后在體外培養出數十億表達這種TCR的T細胞，即TCR-T細胞。輸注產生的TCR-T細胞六個月后，她的腫瘤縮小了72%。Kathy Wilkes說，最近的測試表明她的病情仍然穩定。

在一項新的研究中，來自梅奧診所、凱斯西儲大學和克利夫蘭醫學中心的研究人員研究了以CD19為靶點的嵌合抗原受體T細胞治療非霍奇金淋巴瘤患者緩解率下降的原因。相關研究結果于2022年5月12日在Cancer Discovery期刊上在線發表。本文標題為“Sequential single cell transcriptional and protein marker profiling reveals TIGIT as a marker of CD19 CAR-T cell dysfunction in patients with non-Hodgkin's lymphoma”。

Hwang博士說，最近的長期隨訪數據表明，非霍奇金淋巴瘤患者的CAR-T細胞治療成功率可能正在下降。在這種情況下，持續緩解率在30%-40%之間。因此，識別預測性生物標記物來測量CAR-T細胞的耐藥性至關重要，這樣我們可以更好地為患者提供有效的治療。

這些作者在CAR-T細胞注射到患者體內之前和注射到患者體內后的多個時間點生成了單細胞RNA和蛋白質測序數據。Hwang博士說，這項新研究產生了133000多個單細胞表達譜，他們利用這些數據開發并應用計算方法來分析與治療反應相關的CAR-T細胞的單細胞水平RNA或蛋白質表達模式。

通過這些計算，作者發現一種稱為TIGIT的基因在注射到對CAR-T細胞治療無反應的患者體內的CAR-T細胞中高度表達。他們還證實TIGIT導致CAR-T細胞失效和功能障礙。他們發現用CAR-T細胞療法阻斷TIGIT可以提高體內研究的治療效果。

在一項針對小鼠的新研究中，斯坦福大學醫學院的研究人員發現，一種癌癥治療方法，使用患者自己的轉基因免疫細胞攻擊癌細胞，如果可以通過口服藥物打開或關閉，則更安全、更有效。相關研究結果于2022年5月12日發表在Cell期刊上，論文標題為“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”。

這些作者設計了一種稱為SNIP CAR-T的轉基因CAR-T細胞療法，該療法被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于人類的抗肝炎口服藥物激活。如果沒有這種藥物，SNIP CAR-T細胞就沒有活性。

鑒于這種引發SNIP CAR-T細胞活性的口服藥物已被FDA批準上市，這些作者希望在未來24個月內對實體瘤患者進行臨床試驗。

當這些作者在小鼠身上測試SNIP CAR-T細胞對抗實體癌的能力時，他們發現它們比傳統的CAR-T細胞療法更有效——在許多情況下，他們治愈了被稱為髓母細胞瘤的腦癌或被稱為骨肉瘤的骨癌小鼠。

令人驚訝的是，這些作者還發現，調整格佐匹韋的劑量使CAR-T細胞更具辨別力，其殺傷力集中在靶分子含量高的癌細胞上，而對靶分子含量低的正常組織沒有影響。他們說，設計CAR-T細胞以識別也出現在健康細胞表面的靶分子的能力可能會改變治療人類實體瘤的能力。

在一項新的臨床前研究中，威爾·康奈爾醫學院的研究人員發現，轉基因免疫細胞（T細胞）成功地靶向可能導致急性髓系白血病（AML）復發的特定癌細胞，即白血病干細胞，并證實了該方法在急性髓系白血病動物模型中的有效性。這種新的細胞療法目前正在進行一期臨床試驗，這可能最終幫助AML患者保持無癌狀態。相關研究結果最近發表在《自然通訊》雜志上，論文標題為“Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia”。

在這項新的研究中，作者讓稱為T細胞的免疫細胞產生嵌合抗原受體（CAR），使T細胞能夠識別癌細胞表面的特定標記。就本研究而言，CAR與白血病干細胞表面的CD123分子結合，使表達這種CAR（CAR-T）的T細胞能夠發現并攻擊白血病干細胞。

當這些作者在急性髓系白血病小鼠模型中測試UCART123細胞時，他們發現該療法有效地消除了白血病細胞并延長了生存期。他們還設計了一種超靈敏的監測策略來檢測任何殘留的癌細胞，并評估UCART123細胞的持久性。最后，他們證實UCART123細胞對白血病細胞具有特異性，對小鼠正常血細胞的毒性最小。

Roboz博士說：“這些臨床前研究結果表明，UCART123細胞在靶向AML方面具有高度的選擇性和特異性。我們希望古茲曼博士實驗室開發的技術將幫助我們監測使用UCART123治療的AML患者，并優化其成功率?！?/p>

在一項新的研究中，費城兒童醫院的研究人員與Beam Therapeutics合作，開發并測試了一種使用堿基編輯的“現成”嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法，旨在準確編輯與7CAR8對稱的CAR-T細胞，并降低其他編輯方法可能帶來不必要和不可預測結果的風險。

相關研究結果最近發表在Blood期刊上，論文標題為“Cytosine Base Editing EnablesQuadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL”。他們發現7CAR8在多種臨床前模型中對T細胞急性淋巴細胞白血?。═-ALL）非常有效。T-ALL在復發的情況下通常對化療無效，治愈的機會很低。如果獲得批準，7CAR8有望成為這些患者的有效和挽救生命的治療方法。

本文合著者、費城兒童醫院兒童癌癥研究中心主任醫師兼臨床研究主任David T.Teachey博士說，“實驗室研究表明，7CAR8在臨床前模型中具有很高的活性，如果獲得批準，它可能成為復發性或難治性T-ALL兒童和成人的治療藥物。它也可能用于治療其他CD7+惡性腫瘤，如T淋巴細胞淋巴瘤和急性髓系白血病亞群?；谶@些結果，我們計劃將7CAR8轉化為復發性或難治性T-ALL兒童和成人復發性或難治性T-ALL臨床治療。這種高度自適應的基礎編輯方法也可用于為其他免疫治療靶點構建‘現成’的CAR。”

在一項新的研究中，麻省總醫院（MGH）的研究人員發現干擾素γ受體（IFNgR）信號通路對膠質母細胞瘤對CAR-T細胞免疫治療的易感性至關重要。在其他實體瘤中也觀察到同樣的現象。這一發現可以部分解釋為什么液體腫瘤和實體腫瘤對CAR-T細胞治療的反應非常不同。相關研究結果最近發表在Nature期刊上，論文標題為“CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours”。

為了確定實體瘤的耐藥途徑，在本文通訊作者兼麻省總醫院癌癥中心細胞免疫治療項目主任Marcela Maus博士的領導下，這些作者對膠質母細胞瘤進行了全基因組CRISPR基因敲除篩查。

Maus博士說，展望未來，這一發現為科學家在臨床實踐中提供了兩個機會。首先，通過靶向IFNgR信號通路來增強T細胞與腫瘤細胞結合的相互作用，CAR-T細胞治療可能在實體瘤中產生更好的反應。其次，在液體腫瘤中阻斷這一途徑可能有助于減少眾所周知的CAR-T細胞治療的毒副作用，即細胞因子釋放綜合征。她補充說：“盡管CAR-T細胞療法在某些情況下可以取得驚人的效果，并且某些液體腫瘤的治愈率超過40%，但其毒副作用是一個真正的問題。抑制干擾素在這些癌癥中的作用可能會維持療效，但會減少其毒副作用。”

在一項新的臨床前研究中，圣猶大兒童研究醫院的研究人員發現了一種分子機制，為實體瘤的CAR-T細胞治療開辟了前景。相關研究結果于2022年6月22日在線發表在Nature期刊上，標題為“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+T cell fate”。

這些作者使用他們發現的分子信息來提高CAR-T細胞的功效。他們在CAR-T細胞激活過程中使用CBAF抑制劑，使其能夠產生更多的記憶性T細胞。在臨床前模型中，經這種cBAF抑制劑處理的CAR-T細胞比未經處理的CAR-T細胞更好地控制腫瘤生長。經這種cBAF抑制劑處理的CAR-T細胞也存活更長，數量更多。他們在多種實體瘤類型中重現了這一令人鼓舞的結果。這項新的研究首次表明，可以暫時修飾CAR-T細胞，以更有效地殺死實體瘤。

論文合著者、圣猶大兒童研究醫院免疫科的Hongbo Chi博士說，“cBAF因子是促進CAR-T細胞在癌癥治療中作用的潛在靶點，但我們的研究也表明，通過更好地了解基本免疫生物學和T細胞功能，我們可以開發出更好治療癌癥和其他疾病的藥物。”

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