巨噬細胞，人類免疫系統(tǒng)的精靈。既能“上天”吞噬和殺滅胞內(nèi)寄生蟲、細菌等外來侵略者；又能“入地”吞噬和消滅腫瘤細胞、自身衰老和死亡的細胞，并能發(fā)揮機體的免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視功能的抗原遞呈細胞。

說起巨噬細胞你的第一印象可能是：白細胞，吞噬，M1/M2。其實，巨噬細胞的作用可不僅僅是充當免疫細胞，巨噬細胞在發(fā)育，組織重塑，傷口愈合，血管生成和新陳代謝中的作用巨大。然而，巨噬細胞也可能是造成疾病進展的“罪魁禍首”。

01 巨噬細胞簡介

巨噬細胞的基本功能是通過吞噬作用幫助組織清理異物，維持機體的生態(tài)平衡。

在穩(wěn)態(tài)條件下，單核細胞分化為組織駐留巨噬細胞（RTMs），通常存在于各種組織中。RTMs 的分化基于組織微環(huán)境的長期互動，具有獨特的適應性和“可塑性”。RTMs 不僅可以在組織中發(fā)揮吞噬作用，還可以對組織中的各種信號做出反應。

在疾病狀態(tài)下，RTMs 的供應不足，單核細胞被募集到炎性組織中并分化為單核細胞衍生的巨噬細胞。由于不同的分化環(huán)境，它們在功能和表型上與 RTMs 不同。在這些不同的環(huán)境中，分化的巨噬細胞亞群狀態(tài)的差異突出了發(fā)育起源在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和疾病過程中的重要性。

▲巨噬細胞的基本職責

02 天使：維持機體穩(wěn)態(tài)平衡

• 體內(nèi)的清道夫

  作為組織巡視員，巨噬細胞可以感知并清除受損或死亡的基質或上皮細胞。破骨細胞釋放酸性磷酸酶和溶酶體蛋白酶，幫助清除降解的骨基質。不同組織的 RTMs 有助于在細胞發(fā)育和清除過程中清理細胞核和碎片。有趣的是，巨噬細胞還主動控制免疫應答的程度。例如，腹腔內(nèi)的 RTMs 可以使用絲狀偽足包圍或“掩蓋”細胞碎片，以避免引起不必要的創(chuàng)傷性炎癥反應。

• 神經(jīng)網(wǎng)絡的守護神

  巨噬細胞是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的盟友。除了吞噬死亡的神經(jīng)細胞外，小膠質細胞在管理神經(jīng)元方面具有更廣泛的功能。例如，在神經(jīng)血管系統(tǒng)中，小膠質細胞調(diào)節(jié)血液流動并為神經(jīng)細胞提供營養(yǎng)。在大腦發(fā)育的早期，大腦 RTMs 與突觸可塑性、學習和記憶有關。在外圍，神經(jīng)元和 RTMs 是盟友，互惠互利。

• 保持血管完整性

  血管和心臟周圍的 RTMs 維持心臟功能和周圍組織的血管張力。心臟 RTMs 不僅刺激血管生成和心肌細胞的增殖，還通過內(nèi)吞受體從心臟中去除廢棄的線粒體，從而保持心臟的傳導性和代謝健康。血管周圍巨噬細胞（PVM）可以調(diào)節(jié)血管通透性，吞噬血液中的大分子，為血管組織提供蛋白質。

• 筑牢病原微生物第一道防線

  巨噬細胞的核心功能是建立抵御病原體的第一道防線。肺泡巨噬細胞不僅應捕獲和控制被細菌或病毒感染的細胞，還應避免大量促炎單核細胞和中性粒細胞對組織的不必要破壞。急性炎癥反應也可導致原駐留巨噬細胞的死亡或損傷。浸潤的單核細胞將分化為 RTMs，以控制感染，并在“戰(zhàn)爭”后期參與組織修復和穩(wěn)定性維持。

  

▲穩(wěn)態(tài)下不同組織內(nèi)巨噬細胞群的組成

03 魔鬼：單核來源巨噬細胞促進疾病進展

組織浸潤的單核巨噬細胞分化為單核巨噬細胞，但其分化環(huán)境處于疾病狀態(tài)，與原始“土著”巨噬細胞的生長環(huán)境不同。因此，他們往往成為推動疾病進展的“罪魁禍首”。

• 神經(jīng)退行性疾病

  浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性單核細胞與多種神經(jīng)炎性疾病有關。單細胞技術發(fā)現(xiàn)單核細胞致病亞群或小膠質細胞促進神經(jīng)相關疾病的進展。因此，鑒定其特定的分子程序將有助于我們更準確地了解其表型的基本機制，并為解決致病性炎癥的根本原因提供策略。

• 呼吸系統(tǒng)疾病

  在感染新冠肺炎患者的肺部，血液中存在單核源性巨噬細胞。在抗原呈遞和組織損傷修復中，這些單核來源的巨噬細胞不能復制肺泡駐留巨噬細胞的功能，它們的大量浸潤將導致患者出現(xiàn)更嚴重的癥狀。在臨床治療中，通過保留肺泡中原有的駐留巨噬細胞，可以平衡具有功能障礙的單核衍生巨噬細胞的毒性，以達到治療效果。

• 心血管疾病

  在動脈粥樣硬化疾病中，炎性單核細胞繼續(xù)在早期斑塊中積累，并破壞晚期斑塊的內(nèi)皮層。減少單核細胞上的趨化因子受體（如 CCR2 和 CX3CR1），減少斑塊負擔。這些證據(jù)有力地證明，炎癥性單核細胞衍生的巨噬細胞在促進血管疾病進展中起著核心作用。

• 腸道疾病

  固有免疫功能障礙的個體更容易患腸道疾病，如炎癥性腸病（IBD）。腸道駐留巨噬細胞的功能障礙和未成熟促炎單核細胞的浸潤促進了 IBD 疾病的發(fā)展。了解由單核細胞巨噬細胞驅動的 IBD 的發(fā)病機制，并將其轉化為消除和抑制炎癥的狀態(tài)，將有助于緩解 IBD。然而，它們的完全耗竭也可能損害腸道巨噬細胞的適當補充。因此，有必要發(fā)揮其潛在的有益特性并抑制有害影響。

• 肝病

  Kupffer 細胞在肝臟中的存活取決于肝細胞提供的微環(huán)境。ROS 和脂毒性物質的積累會導致肝細胞損傷，并破壞庫普弗細胞賴以生存的生態(tài)環(huán)境。浸潤組織中的單核細胞將補充肝臟中的庫普弗細胞。然而，真正的原始肝臟駐留巨噬細胞的 Kupffer 細胞表型不能完全復制，這導致對非酒精性脂肪性肝炎的脂肪毒性的免疫反應不足。

• 癌癥

  不同的巨噬細胞亞群在腫瘤進展和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不同的作用。RTMs 在肺和胰腺腺癌的發(fā)展中起作用。在非小細胞肺癌（NSCLC）中，肺泡巨噬細胞促進腫瘤細胞的上皮-間充質轉化，激活 Treg 細胞和成纖維細胞，促進腫瘤的進展和侵襲。研究發(fā)現(xiàn)，單核來源的巨噬細胞的分子過程與阿爾茨海默病中的巨噬細胞相似。單細胞技術可以更好地分析組織中的駐留巨噬細胞和單核衍生巨噬細胞，并可以作為不同腫瘤的治療靶點。

  

巨噬細胞對身體中幾乎每個器官的發(fā)育和功能都至關重要。它們存在于胚胎發(fā)育的早期階段。在疾病條件下，局部組織會收集循環(huán)的單核細胞，并分化成單核細胞衍生的巨噬細胞，以取代死亡的 RTMs，從而去除病原體和受損細胞。與“和平”環(huán)境不同，生活在原始組織中的巨噬細胞從胚胎發(fā)育階段開始分化，單核細胞衍生的巨噬細胞的分化和成熟是在功能失調(diào)或受損的組織微環(huán)境中進行的。這些“魔鬼”可能會阻礙組織愈合，促進組織損傷和纖維化。這兩種分化環(huán)境中的巨噬細胞具有不同的分子表達程序。

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