自從古埃及的紙莎草被記載有癌癥以來，在 4000 多年的歷史中，我們對癌癥的理解不斷創新。癌癥細胞的擴散就像蒲公英在風中飛舞。它漂浮在哪里，種子就到哪。

腫瘤微環境，即癌癥位于人體內的環境，已逐漸成為人類研究和征服癌癥的重要方向。越來越多的研究者開始關注癌癥與人類微環境——腫瘤微環境的關系。

01 腫瘤微環境概述

腫瘤微環境（TME）是腫瘤細胞發生和存在的內部環境，不僅包括腫瘤細胞本身，還包括周圍的成纖維細胞、免疫和炎癥細胞、血管細胞等其他細胞（癌癥相關基質細胞和免疫細胞），以及相應細胞的分泌產物（如細胞因子和趨化因子）和細胞外基質（ECM）中的非細胞成分。如果將腫瘤比喻為建筑物，那么建筑物所在的社區及其鄰居就是腫瘤微環境。

注：微環境調控腫瘤復發轉移

腫瘤的生長和轉移與其周圍環境密切相關。如果腫瘤細胞是一顆“種子”，那么腫瘤周圍的微環境為腫瘤生長提供了土壤。在腫瘤發展過程中，腫瘤微環境不是“沉默的旁觀者”，而是“癌癥進展的積極促進者”。腫瘤微環境的主要特征是缺氧、慢性炎癥和免疫抑制，它們相互補充，共同促進腫瘤細胞的發育和生長。

02 腫瘤微環境中的細胞組成

當腫瘤發生時，局部免疫細胞是構成“腫瘤微環境”的主角。腫瘤微環境中的免疫細胞包括T 細胞、B 細胞、NK 細胞、DC 細胞、肥大細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和 MDSCs 等。但是，不要以為所有的免疫細胞都是愛恨分明、立場堅定的“執法者”。事實上，他們經常不分青紅皂白，甚至“為虎作倀”。

腫瘤的形成取決于這些免疫細胞的“政治立場”。是腫瘤微環境改變了免疫細胞，還是免疫細胞改變了微環境，值得思考！

1. 適應性免疫細胞 

• CD8+T 細胞是用于抗腫瘤免疫的效應細胞。CD8+T 細胞可以通過其 TCR 與癌細胞表達的 MHC 肽復合物結合來特異性識別癌細胞。TCR 參與后，CD8+T 細胞通過顆粒酶和穿孔素介導的凋亡或 FASL-FAS 介導的細胞死亡破壞靶細胞。在腫瘤中，可以觀察到許多不同的 CD8+T 細胞狀態。通常，腫瘤內的 CD8+T 細胞表現出功能障礙或衰竭的表型。CD8+T 細胞主要負責殺死腫瘤細胞，是在腫瘤微環境中產生抗腫瘤免疫反應的主要力量。屬于正義的力量，但容易使 T 細胞衰竭。

• CD4+T 細胞可以影響其他免疫細胞；特別有助于有效的 CD8+T 細胞反應。CD4+T 細胞在腫瘤微環境中發揮雙重作用。特別是，CD4+T 細胞的 Th1 亞型幫助 CD8+ 細胞和 B 細胞，并通過產生 IFN-γ 和 TNF-α 直接殺傷癌癥細胞發揮抗腫瘤功能。另一方面，Th2 亞型分泌促進腫瘤功能的抗炎物質。CD4+T 細胞主要識別腫瘤細胞并釋放 IFN-γ，通過刺激其他因素促進 CD8+T 細胞的活化、增殖和殺傷功能。屬于正義的力量，除了 Treg。

• 調節性 T 細胞（Treg）是 CD4+T 細胞的高度免疫抑制亞群，是免疫穩態的看門人。Tregs 可分為胸腺來源的 Tregs 和外周誘導的 Tregs。在腫瘤中，Treg 可以抑制有效的抗腫瘤免疫。Treg 靶向腫瘤治療目前正在研究中，但 Treg 在預防自身免疫性疾病方面發揮著至關重要的作用，這使其具有挑戰性。屬于反派力量，Treg 細胞可以抑制過度的免疫反應，也可能促進腫瘤細胞的免疫逃逸。

• B 細胞是體液免疫的關鍵。在腫瘤中，B 細胞可以通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體激活發揮抗腫瘤作用。B 細胞可存在于瘤內三級淋巴結構（TLS）中，通過抗原呈遞促進 T 細胞活化。B 細胞還可以通過分泌抗炎和促血管生成介質、免疫復合物和補體激活來促進炎癥和免疫抑制，從而支持腫瘤生長。免疫抑制性 B 細胞亞群（Breg）參與免疫耐受。

2. 髓系免疫細胞

• 腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是一種具有促腫瘤和抗腫瘤功能的高度可塑性免疫細胞群體。TAM 來自不同的來源（卵黃囊來源的組織駐留巨噬細胞或骨髓來源的浸潤巨噬細胞）。此外，多種來源的 TAM 在腫瘤中共存。TAM 的促腫瘤功能包括促進血管生成、免疫抑制、轉移形成和治療耐藥性。同時，TAM 還可以通過直接吞噬癌癥細胞或激活抗腫瘤免疫反應來對抗癌癥進展。屬于兩面派力量，可殺敵，亦可資敵。

• 中性粒細胞是血液中最豐富的免疫細胞。除了募集原發性腫瘤外，中性粒細胞還經常積聚在攜帶腫瘤的宿主的血液和遠處器官中。根據 TME 的適應癥和成熟狀態，中性粒細胞可以發揮抗腫瘤或促腫瘤功能。普遍存在的中性粒細胞有助于遠處器官的免疫抑制和細胞外基質（ECM）重塑，從而促進轉移生態位的形成。中性粒細胞在腫瘤中的多樣性和可塑性是一個深入的研究課題。屬于兩面派力量，可殺敵，亦可資敵。

• 單核細胞在血流中循環并遷移到組織中分化為巨噬細胞和樹突狀細胞。單核細胞亞型包括經典單核細胞、非經典單原子電池和中間單原子電池。在腫瘤中，單核細胞起著促進和抗腫瘤的作用。單核細胞可以產生殺死腫瘤和刺激自然殺傷細胞的物質。然而，在 TME 中，單核細胞有助于免疫抑制、ECM 重塑、血管生成和腫瘤細胞浸潤。屬于兩面派力量，可殺敵，亦可資敵。

• 樹突狀細胞（DC）是抗原呈遞細胞，對啟動和調節適應性免疫反應至關重要。通過整合 TME 的信息并將其傳遞給其他免疫細胞，特別是 T 細胞，DC 細胞可以形成抗腫瘤免疫。然而，腫瘤反過來限制和操縱 DC 細胞的活性以逃避免疫控制。開發 DC 疫苗是癌癥研究的一個活躍領域。屬于正派力量，DC細胞是免疫系統的間諜部隊，沖在前線收集敵軍信息。

• 肥大細胞是介導宿主防御并通過組胺、細胞因子和趨化因子的快速脫顆粒維持體內平衡的粒細胞。肥大細胞以其在過敏和自身免疫中的作用而聞名，但它們也可以浸潤腫瘤。肥大細胞根據不同的微環境刺激，發揮促進和抗腫瘤的作用。肥大細胞可以直接靶向腫瘤細胞，但主要調節其他免疫群體和內皮細胞的募集和活性。

• 嗜酸性粒細胞因其在過敏性疾病和寄生蟲感染中的作用而聞名。最近的研究發現嗜酸性粒細胞在 TME 中起著越來越重要的作用。嗜酸性粒細胞具有通過釋放細胞毒性分子直接殺死腫瘤細胞的能力，還可以調節腫瘤血管系統和 TME 的免疫成分。因此，嗜酸性粒細胞同時具有促腫瘤和抗腫瘤功能，這取決于微環境。

• 骨髓源性抑制細胞（MDSC）是一種異質性骨髓細胞群，由（未成熟的）單核細胞和中性粒細胞組成，具有較強的免疫抑制能力。這些細胞在癌癥患者和小鼠癌癥腫瘤模型中增殖，它們在 TME 中的存在與不良臨床結果相關。MDSC 通過旁分泌信號傳導和細胞-細胞接觸機制抑制 T 細胞、NK 細胞、B 細胞和 DC 細胞。屬于反派力量，MDSC是一群烏合之眾，能力不可小覷，可以抑制各類的免疫反應并幫助腫瘤逃避免疫監控。

• 血小板是來源于骨髓中巨核細胞的細胞質片段。血小板沒有細胞核，在血液中含量豐富，這對血液凝固至關重要。血小板通過一系列不同的機制促進腫瘤的進展和轉移。血小板與循環腫瘤細胞（CTC）結合，保護它們免受身體壓力和免疫攻擊。血小板還釋放促血管生成和抗血管生成介質，這些介質與內皮細胞結合，并通過內皮細胞調節血管生成和血管完整性。血小板通過激活骨髓細胞促進腫瘤相關炎癥和免疫逃避。

3. 適應性和先天性免疫細胞

• 自然殺傷細胞（NK 細胞）是具有細胞毒性的先天性淋巴細胞。NK 細胞——缺乏 MHC I 類表達的細胞識別和殺傷細胞。腫瘤內的循環和 NK 細胞水平可以預測癌癥患者的生存率。NK 細胞具有較強的抗癌能力；然而，進展中的腫瘤通過各種機制逃脫了 NK 細胞的清除，如抑制性受體的上調、NK 細胞細胞毒性的降低以及免疫抑制性骨髓細胞和 Treg 的動員。目前，人們越來越重視 NK 細胞的治療。屬于正派力量，和 CD8+T 細胞很相似，但 NK 細胞不需要經過特訓，可直接殺傷腫瘤細胞。

• iNKT 細胞是 CD1d 限制性脂特異性 T 淋巴細胞，可以連接先天免疫和適應性免疫，并根據組織分布調節各種免疫功能。INKT 細胞可以通過直接殺死腫瘤細胞或協調促腫瘤或抗腫瘤免疫細胞的活性，在腫瘤免疫監測中發揮作用。腫瘤相關的免疫抑制可以使 iNKT 細胞的活性偏向于更多的調節功能。

• γδT 細胞是一種非常規 T 細胞，表達 γδTCR，但不表達 αβTCR，獨立于 MHC 識別靶抗原。不同的亞群具有不同的功能，γδT 細胞發揮相應的作用或調節功能。在腫瘤中，γδT 細胞可能通過產生細胞因子如 IL-17 來抑制抗腫瘤免疫反應，從而促進疾病進展。γδT 細胞還可以通過 TCR 或 NK 受體相互作用介導的直接細胞毒性或產生效應分子來誘導抗腫瘤免疫。

• 先天性樣淋巴細胞（ILC）是存在于組織中的異質性免疫細胞，在適應性免疫和先天免疫的交叉點上發揮作用。除了 NK 細胞外，ILC 還包括 ILC1、ILC2 和 ILC3。ILC 缺乏抗原特異性受體，通過分泌各種細胞因子和其他炎癥介質來發揮其免疫調節功能。在腫瘤中，ILC 起相反的作用。不同類型的腫瘤和 TME 具有不同的 ILC 亞群和激活表型。我們對不同 ILC 亞型在腫瘤中的作用的理解仍然非常有限。

4. 基質細胞和外基質

• 腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）是腫瘤基質的重要組成部分。CAF 由不同的亞型組成，具有較強的可塑性。在腫瘤中，CAF 發揮多種相反的功能。CAF 合成并重塑 ECM，從而改變其機械特性并改變癌癥細胞和免疫細胞的行為。CAF 影響血管生成，具有較強的免疫調節能力，有助于癌癥免疫逃逸。它相當于腫瘤微環境中的人，是腫瘤實體形成和發展的重要組成部分，是腫瘤細胞最強大的盟友。

• 脂肪細胞存在于許多組織中，以脂肪的形式儲存能量。肥胖是各種類型癌癥的主要危險因素。腫瘤相關脂肪細胞正在成為導致癌癥類型的主要因素。它們釋放游離脂肪酸、激素、細胞因子、脂肪因子和生長因子，影響 TME 中的癌癥細胞和宿主細胞。脂肪細胞和癌癥細胞之間存在代謝物和氨基酸的正交換。癌癥相關脂肪細胞具有較強的免疫調節能力。它們通過產生骨髓細胞的化學引誘劑來促進低度慢性炎癥，從而促進腫瘤的發生。

• TME 中存在神經元和神經纖維。研究表明，神經元有助于腫瘤的發展。神經周浸潤（PNI）是癌癥細胞沿神經局部延伸的過程。通過相互旁分泌信號，TME 中神經元和癌癥細胞之間存在活躍的串擾。神經元釋放神經遞質、神經營養蛋白和趨化因子，刺激癌癥細胞干燥，抗凋亡，促進癌癥細胞增殖。TME、中樞神經系統和顱外器官炎癥和免疫反應的神經調節是癌癥研究的一個活躍領域。

5. 血管細胞

• 血管內皮細胞（EC）形成排列所有血管的單細胞層。腫瘤相關內皮細胞表現出異質性和可塑性，控制蛋白質、細胞、氧氣和液體進入周圍組織的途徑。排列腫瘤血管的 EC 與正常 EC 不同。腫瘤相關 EC 中低水平粘附分子的表達會導致屏障功能受損，而抑制性免疫檢查點分子的表達增加有助于免疫抑制。

• 淋巴內皮細胞（LEC）形成淋巴管壁。在 TME 中，淋巴管不僅為血管，還為癌癥細胞提供病原體傳播。LEC 是抗腫瘤免疫和免疫治療反應的直接調節因子。LEC 可以呈遞腫瘤抗原和免疫檢查點分子。

• 周細胞，也稱為壁細胞，包圍血管并嵌入血管基底膜，與 EC 相鄰。它們支持血管系統的成熟和滲透。在腫瘤中，外周細胞與 EC 相互作用的損傷會導致腫瘤血管系統的滲漏和功能障礙。周細胞還通過旁分泌信號機制與其他基質細胞和癌癥細胞相互作用，調節 TME。

腫瘤微環境是腫瘤生存的“土壤”。腫瘤的生長和轉移與其周圍環境密切相關。腫瘤細胞與腫瘤微環境相輔相成，腫瘤微環境的異質性與腫瘤患者對免疫治療反應的差異密切相關。

腫瘤微環境的存在提高了腫瘤細胞的增殖、遷移和免疫逃逸能力，從而促進了腫瘤的發生和發展。研究表明，腫瘤微環境與免疫治療的療效密切相關，對腫瘤免疫微環境進行分類可以更好地指導臨床治療，實現精準醫療。

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