如果“干細胞成為什么樣的細胞才能達到治療效果”是干細胞的多向分化機制發揮作用，那么“干細胞釋放什么樣的物質才能達到治療作用”對應著干細胞的另一個重要機制——旁分泌。

干細胞分泌 FGF，促進成纖維細胞新生，改善肌膚狀態；

干細胞分泌 SDF，能夠抑制細胞的凋亡，保持年輕狀態；

干細胞分泌 IL-6，能夠調節免疫平衡，抑制炎癥；

干細胞分泌 VEGF，能夠促進血管的新生，重塑血管。

所謂旁分泌，是指細胞自身分泌的各種物質，包括可溶性細胞因子、趨化因子、生長因子、microRNAs、蛋白酶和胞外囊泡等。細胞外囊泡包括外泌體、微泡及凋亡體。

旁分泌到底能分泌些什么

生長因子

干細胞可以分泌促血管生成素 1/2（Ang 1/2），血管內皮生長因子（VEGF），胎盤生長因子（PGF），成纖維細胞生長因子（FGF），血小板生長因子（PDGF），表皮生長因子（EGF），轉化生長因子（TGF-b），胰島素樣生長因子（IGF），生長激素（GH）和肝細胞生長因子（HGF）等在內的多種生長因子。上述干細胞分泌的生長因子能夠主要參與調節細胞繁殖、支持、存活、遷移、分化等多種細胞反應，為組織再生和器官修復提供適宜的微環境。 

細胞因子

干細胞能夠產生白介素家族（IL），包括 IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-11、IL-12 等，腫瘤壞死因子家族（TNF），包括 TNF-a，和趨化因子，包括巨噬細胞炎癥蛋白（MIP-1a）、單核細胞化學趨化蛋白（MCP-1）等多種細胞因子，以及一些細胞因子的受體（配體）。上述干細胞分泌的細胞因子能夠主要參與調節代謝、炎癥、細胞凋亡、防御等過程。 

特異性活性因子

干細胞還產生一些特異性活性因子，不僅調節干細胞自身的存活、遷移、歸巢和增殖等過程，還調節靶組織的功能與修復。這些因子包括，干細胞因子（SCF），干細胞衍生因子（SDF），干細胞衍生的神經干細胞支持因子（SDNSF）等。 

調節肽

干細胞合成并分泌包括鈉尿肽（NP），包括C型利鈉肽（CNP）、腦鈉素（BNP）和心鈉素（ANP）及其特異性受體等，降鈣素基因相關肽（CGPR），腎素-血管緊張素系統，內皮素（ET）和腎上腺髓質素（ADM）等在內的多種調節肽。上述干細胞分泌的調節肽能夠主要參與涉及細胞存活與保護、心血管調節等過程，也為組織再生和器官修復提供穩定的內環境。 

旁分泌有哪些作用？

免疫調節與抗炎

MSCs 可分泌多種免疫調節因子，無論對自體還是同種異體的免疫細胞，無論對固有免疫細胞還是獲得性免疫細胞都能發揮免疫調節作用。

臍帶 MSCs 外泌體的內源性 miR-181c 能通過抑制 Toll 樣受體 4 信號通路，減弱脂多糖介導的炎癥反應，降低中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞數量，降低 TNF-α、IL-1β 等炎癥因子的表達，促進抗炎因子 IL-10 的表達，從而抑制炎癥反應。

血管新生

MSCs 在血管新生過程中，主要通過分泌細胞因子來起作用。MSCs 分泌的血管表皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、HGF、單核細胞趨化蛋白 1（MCP1）、基質細胞衍生因子 1（SDF1）等對于血管網絡的重塑發揮關鍵作用。

MSCs 外泌體通過直接作用于內皮細胞，或上調血管生成相關的生長因子的表達水平，間接作用于內皮細胞，從而提升內皮細胞增殖并遷移到傷口區域的能力，有助于促進血管形成。miRNA 是外泌體發揮促血管生成作用的重要物質，miR-31 能促進內皮細胞與內皮祖細胞的增殖、遷移并通過抑制缺氧誘導因子抑制因子（FIH）誘導血管生成。miR-125a 能抑制血管生成抑制劑 Delta 樣配體 4（DDL4）的表達，促進內皮細胞的形成，調節血管形成。

抑制細胞凋亡

MSCs 既可以直接產生抑制細胞凋亡的蛋白，也可以通過旁分泌作用影響細胞凋亡的信號通路。MSCs 分泌的抗凋亡相關細胞因子包括 VEGF、IL-10、HGF、斯鈣素 1（STC1）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等。

抗氧化

在由四氯化碳誘導的肝損傷模型研究中發現，MSCs 移植后可顯著增加損傷肝臟組織內超氧化物歧化酶（SOD）的表達水平。暴露于受損肝臟細胞后，MSCs 大量分泌 SOD 可有效抑制活性氧分子（ROS）的產生，降低肝臟組織內的氧化應激水平。MSCs 通過分泌 STC-1 調節線粒體呼吸鏈，可減少由活性氧介導的細胞凋亡，從而促進細胞存活。

抗纖維化

研究發現，MSCs 的抗纖維化作用與免疫調節，促進血管新生和抗炎等協同發揮作用，MSCs 對多種組織纖維化疾病模型都有很好的治療效果。在肺損傷模型的研究中發現，MSCs 移植后可通過分泌 STC-1 減輕肺纖維化的嚴重程度。STC-1 通過多種方式抑制組織纖維化，可減少成纖維細胞膠原蛋白的分泌量，也可通過解偶聯內質網上線粒體呼吸鏈來降低活性氧水平，還可以抑制上皮細胞產生 TGF-β1。 

促進細胞增殖和遷移

基質細胞衍生因子 1（SDF1 又稱為 CXCL12）是研究最多的一種趨化因子配體，通過與 MSCs 表達的特異性受體 CXCR4 相互作用，介導 MSCs 劑量依賴的趨化效應。單獨過量表達 CXCR4 的變體蛋白，也可以顯著增強 MSCs 的遷移能力。

臍帶 MSCs 外泌體可激活蛋白激酶 b（AKT）信號通路，降低前凋亡蛋白 Bax 的表達，抑制由熱應激引起的皮膚細胞凋亡，其含有的 Wnt4 蛋白可以激活 Wnt /β-catenin 通路，促進增殖細胞核抗原（PCNA）、細胞周期蛋白 D3、N 鈣黏素和 I 型膠原表達，促進成纖維細胞增殖。

臍帶 MSCs 外泌體在高細胞密度情況下，外泌體源的蛋白質 14-3-3ζ 通過誘導 Hippo 通路效應蛋白 YAP 磷酸化，激活 Hippo-YAP，從而反向作用 Wnt /β-catenin 信號通路，還可抑制成纖維細胞的增殖與遷移，以防組織過度增殖。

營養支持

干細胞對組織細胞的營養支持作用主要包括抗凋亡、支持組織固有前體細胞的增殖、分化及血管形成等，以促進移植區域組織的再生。

正是因為 MSCs 旁分泌作用有著諸多功效，使得 MSCs 治療 100 多種疾病，尤其是一些難治性疾病，具有極大的潛力。同時，也正是因為這一點，目前旁分泌因子移植治療已成為一個熱門的研究領域。

免責聲明：

我們尊重原創，也注重分享。圖文來源網絡，版權歸原作者所有，如涉及作品內容、版權或其它問題，請聯系我們刪除！